Smetanova nemoc, která se v závěru jeho života dramaticky vystupňovala, se již stala předmětem zájmu mnoha českých i zahraničních odborníků. O její příčině se mezi vědci vedly ostré spory, které přetrvaly prakticky až dodnes. Z mnoha dohadů a úvah se vynořily dvě teorie: jedna skupina odborníků uváděla jako diagnózu stařeckou zmatenost, druhá se „odvážněji“ přikláněla k progresivní paralýze.
Při výzkumu skladatelových ostatků na konci 80. let minulého století bylo zjištěno, že Smetanova lebka je asymetrická – pravá strana skladatelova obličeje byla výrazně menší. Jako příčinu uvedli vědci tzv. osteomyelitidu (z infekce v kosti vznikající infekční zánět, při kterém dochází k odumírání částí kostí z důvodu přerušení jejich zásobování krví). Tento zánět prodělal Smetana pravděpodobně v dětství poté, kdy byl během pobytu v J. Hradci při dětské hře zasažen do obličeje střepy a nečistotami při explozi láhve se střelným prachem, rány mu navíc byly vymyty znečištěnou vodou z rybníka Vajgaru. Po tomto úrazu u něj došlo i k přechodné ztrátě sluchu – kvůli třesku mohlo dojít k poškození ušních labyrintů. Osteomyelitida měla pak za následek zpomalení růstu pravé poloviny obličeje a její deformaci, což se Smetana zřejmě později snažil zakrýt plnovousem.
V průběhu života se pak u skladatele vyrojily další obtíže: kromě ohluchnutí to byla dále postupná ztráta imunity, alergie, krční katary, zvracení, závratě, paradontóza, úporné bolesti zubů a dále i psychické potíže a bolestivý zánět kůže (furunkly). V samém závěru života pak Smetana trpěl halucinacemi, výraznými poruchami paměti, jeho řeč byla paralyticky rozpadlá, často byl zmatený, roztržitý, dělal si nesrozumitelné poznámky, měl nestabilní chůzi, často padal, byl i agresivní (ničil nábytek i své vlastní práce, ohrožoval pistolí blízké osoby). V posledním roce života už musel být pod stálým dohledem. Lékařské záznamy z této doby se však z větší části nedochovaly.
Podle názoru jedné skupiny odborníků přiklánějících se k diagnóze stařecká zmatenost mohl být příčinou všech těchto zdravotních obtíží včetně postupné ztráty sluchu právě výše uvedený úraz v J. Hradci a následná osteomyelitida, která mohla přejít do chronického stadia. Z doby krátce před smrtí je zachováno Smetanovo kaligraficky čisté písmo nebo ironicky míněné kresby. Množství rtuti nalezené v jeho ostatcích ukazuje na možnost vdechování rtuťové masti, kterou bylo tehdy léčeno všechno možné včetně zánětů, otoků a ran – tato mast mu byla pravděpodobně po dlouhou dobu přikládána na tvář. U Smetany nebylo také potvrzeno výrazné ztluštění povrchu holenních kostí, které by nepřímo potvrzovalo syfilidu (na rozdíl od Albrechta z Valdštejna). Všechny tyto indicie prakticky vylučují progresivní paralýzu.
K argumentům druhé skupiny vědců, která jako příčinu Smetanovy nemoci označuje naopak právě progresivní paralýzu, patří např. fakt, že výše zmíněná rtuťová mast byla tehdy používána také jako lék proti syfilidě a pražský lékař ji aplikoval Smetanovi při pokusech o vyléčení jeho hluchoty, takže se už tenkrát mohlo o syfilidě jako o příčině uvažovat. Jiným prostředkem proti této nemoci bylo i guajakové dřevo a Smetana si sám z alkoholového výtahu z tohoto dřeva připravoval ústní vodu. Dále není zcela jasné, jak by osteomyelitida ve skladatelových jedenácti letech mohla mít za následek ohluchnutí v padesáti. Dalšími podpůrnými argumenty pro tuto teorii jsou např. nález železitých pigmentů na mozkové kůře, furunkulóza, ataxie (porucha koordinace pohybu) a dále hypománie (zvýšená tvořivost a produktivita), neboť Smetana v závěru života i přes vážnou nemoc napsal mnoho vynikajících prací. Nejzávažnějším argumentem je však pozitivní sérologie: vzorky z orbity (oční jamky), nosní dutiny, obličejových kostí a mumifikovaných měkkých tkání daly pozitivní výsledky v některých testech. Zvláštní je i skladatelova osobnostní proměna – např. jeho neobvyklé vlastní vychvalování nových kompozic v závěru života prudce kontrastuje s jeho bývalou celoživotní skromností, zdrženlivostí a sebekritikou; takovouto výraznou změnu není zřejmě možno zdůvodnit stařeckou zmateností.
Je také nutno poznamenat, že i slavní vědci své závěry měnili, vzhledem k významu Smetanovy osobnosti to bylo pravděpodobně s ohledem na veřejné mínění. Podle některých odborníků není však už při současné nedostupnosti důkazů možno diagnózu jednoznačně určit.
V nejnovější studii, vydané v roce 2023, její autor doc. J. Ramba progresivní paralýzu jednoznačně vylučuje. Zájemce o podrobnosti ohledně Smetanovy nemoci odkazuji na výše uvedenou publikaci J. Ramby a dále na práci E. Vlčka, které jsou obě uvedeny na těchto stránkách v seznamu literatury.